Sein Büro realisierte seither zahlreiche Projekte für private und öffentliche Bauherrschaften, darunter Wohn-, Büro-, Schul-, Sport- und Infrastrukturbauten. Ein Schwerpunkt seiner Arbeit liegt auf städtebaulichen, architektonischen und infrastrukturellen Fragestellungen sowie dem behutsamen Weiterbauen im Bestand. 

Mühlethaler war von 2015 bis 2016 Gastprofessor für Entwerfen und Gebäudeplanung an der Universität der Künste in Berlin. Er ist Mitglied im Bund Schweizer Architekten (BSA) und im Schweizerischen Ingenieur- und Architektenverein (SIA) und engagiert sich in Wettbewerbsjurys, Stadtbaukommissionen und Beiräten. So war er unter anderem Teil der Stadtbaukommission Luzern (2000–2008) und Präsident der Stadtbildkommission Bern (2004). 

Zu seinen herausragenden Projekten zählen die Wohnüberbauung Freilager in Zürich, die durch ihre markante Holzbauweise und die Kombination von Langhäusern und Türmen besticht, sowie die Pappelhöfe in Langenthal, die den gartenstadtähnlichen Charakter des Gebiets bewahren und weiterentwickeln. 

Seine Arbeiten wurden mehrfach ausgezeichnet, unter anderem mit dem Prix Lignum für die Langhäuser des Freilagers in Zürich sowie mit der Auszeichnung guter Bauten in den Kantonen Luzern (1999) und Zürich (2006). 

Rolf Mühlethalers Architektur zeichnet sich durch eine klare Formensprache und ein sensibles Gespür für den Kontext aus. Seine Bauten verbinden Funktionalität mit ästhetischer Präzision und fügen sich harmonisch in ihre Umgebung ein.